Documento actualizado 04/05/20 [Ver nueva información]
Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Wang et al. 2020
https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31023-0
N N= 236

De 255 pacientes reclutados entre el 6 de febrero y el 12 de marzo de 2020, en Hospitales de China, se incluyeron finalmente 236.
Población del estudio /criterios selección Los pacientes incluidos en el estudio cumplían los siguientes criterios de inclusión y exclusión.
Criterios inclusión:

  1. Edad ≥ 18.
  2. Hombres y mujeres no embarazadas
  3. RT-PCR positiva para SARS-CoV-2.
  4. Neumonía diagnosticada por TAC.
  5. Saturación de O2 de 94% o menos en el aire en habitación de planta o una PaO2/FIO2 de 300 mmHg o menos.
  6. Estar en los primeros 12 días desde inicio de los síntomas
  7. Los pacientes de ambos sexos en edad fértil acordaron tomar medidas anticonceptivas efectivas (incluida la anticoncepción hormonal, métodos de barrera o abstinencia) durante el período de estudio y durante al menos 7 días después de la última administración del medicamento del estudio.

Criterios exclusión:
embarazo o lactancia; cirrosis hepática, alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa más de cinco veces el límite superior de lo normal; insuficiencia renal grave conocida (tasa de filtración glomerular estimada <30 ml / min por 1,73 m²) o recibir terapia de reemplazo renal continuo, hemodiálisis o diálisis peritoneal; posibilidad de traslado a un hospital del estudio dentro de las 72 h; e inscripción en un estudio de tratamiento de investigación para COVID-19 en los 30 días previos a la detección.

Se permitió el uso de otros tratamientos, incluido lopinavir-ritonavir.
Diseño del estudio Objetivo principal: Tratamiento
Diseño:

  1. Ensayo clínico aleatorizado: La aleatorización se estratificó por el nivel de soporte respiratorio de la siguiente manera: (1) sin soporte de oxígeno o soporte de oxígeno con conducto nasal o máscara; o (2) oxígeno de alto flujo, ventilación no invasiva, ventilación invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea. La secuencia de aleatorización fue por bloque permutado (30 pacientes por bloque), incluida la estratificación y fue preparada por un estadístico no involucrado en la prueba con el software SAS, versión 9.4.

Los pacientes elegibles fueron asignados para recibir medicamentos en paquetes numerados individualmente, de acuerdo con el orden secuencial del centro de aleatorización (farmacia central del Hospital Jin Yin-tan). Se prepararon sobres para desenmascarar de emergencia.

  1. Doble ciego
  2. Dos brazos relación 2:1 remdesivir:placebo

Seguimiento:
28 días desde la aleatorización

Variables de estudio:
Principal: Tiempo de recuperación clínica (TRC).
La mejoría clínica se definió como:
-una reducción en dos puntos del estado de ingreso de los pacientes en una escala ordinal de seis puntos*
-o el alta del hospital, lo que ocurriera primero.
Secundarias:
-proporción de pacientes en cada categoría de la escala de seis puntos en los días 7, 14 y 28 después de la asignación al azar -mortalidad por cualquier causa en el día 28
-frecuencia de ventilación mecánica invasiva
-duración de la oxigenoterapia -duración del ingreso hospitalario
-proporción de pacientes con infección nosocomial.
-proporción de pacientes con ARN viral detectado y la carga de ARN viral (medida por RT-PCR cuantitativa)
Seguridad: eventos adversos emergentes del tratamiento, eventos adversos graves e interrupciones prematuras del fármaco del estudio.

Análisis estadísticos:
El diseño original del estudio incluía una estimación del tamaño de muestra que requería 453 pacientes (151 en placebo y
Grupos comparación G. Control: n = 78
Tratamiento control
Infusiones de placebo del mismo volumen que el tratamientoG. Intervención: n = 158
Remdesivir 200 mg
el día 1 seguido de 100 mg en los días 2-10 (en una sola dosis diaria
infusiones)Tratamiento y placebo fueron suministradas por Gilead Sciences, Foster City, CA, USA
Resultados y Conclusiones -Tiempo de recuperación clínica (TRC)
En el análisis por intención de tratar no se encontraron diferencias significativas en el tiempo de recuperación clínica entre el grupo remdesivir y el grupo control: mediana 21,0 días [IQR 13,0-28,0]  en el grupo de  remdesivir vs 23,0 días [15,0–28,0] en el grupo placebo; HR 1,23 [IC 95% 0,87–1,75].
Aunque no fue estadísticamente significativo, se observó que entre los pacientes con una duración de los síntomas de 10 días o menos los pacientes de remdesivir tuvieron un tiempo para la mejoría clínica numéricamente más rápido   que los que recibieron placebo  (HR 1,52 [0,95–2,43]).
El análisis de los datos por protocolo mostró resultados similares: mediana 21.0 días [IQR 13,0–28,0] en el grupo de  remdesivir vs 23,0 días [15,0–28,0] en el grupo placebo; HR 1,27 [95% CI 0,89–1,80].
-Tiempo de deterioro clínico (TDC)
Para el tiempo hasta el deterioro clínico, definido como un aumento de una categoría o la muerte, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos, la HR fue de 0,95 con un IC del 95% de 0,55–1 ,64.
-Mortalidad
No se encontraron diferencias significativas en la mortalidad  a los 28 días entre los grupos: 22 [14%] en el grupo remdesivir vs 10 (13%) en el grupo placebo; diferencia 1,1% [IC 95% –8,1 a 10,3].
-Otras variables clínicas
No se encontraron diferencias significativas entre los grupos en la duración de la ventilación mecánica invasiva; aunque, el número de pacientes con ventilación mecánica invasiva fue pequeño. No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en cuanto a la duración del soporte de oxígeno, la duración de la estancia hospitalaria, los días desde la asignación al azar hasta el alta, los días desde la asignación al azar hasta la muerte y la distribución de la escala de seis categorías en el día 7, el día 14 y el día 28.
-Carga viral:   la carga viral disminuyó con el tiempo de manera similar en ambos grupos . No se observaron diferencias en la carga viral cuando se estratificó por intervalo desde el inicio de los síntomas hasta el inicio del tratamiento del estudio.
La tasa acumulada de ARN viral indetectable de los hisopos nasofaríngeos y orofaríngeos para el día 28 fue 153 (78%) de 196 pacientes, y la proporción negativa fue similar entre los pacientes que recibieron remdesivir y aquellos que recibieron placebo
-Efectos adversos:
Se observaron efectos adversos en 102 (66%) de 155 pacientes en el grupo remdesivir y 50 (64%) de 78 en el grupo control.
En el grupo de remdesivir se observaron 28 (18%) eventos adversos graves y 20 (26%) en el grupo control.
En el grupo remdesivir se observó un mayor número de pacientes que descontinuaron el fármaco del estudio debido a eventos adversos o eventos adversos graves (18 [12%] en el grupo remdesivir frente a cuatro [5%] en el grupo placebo), de los cuales siete (5% ) se debieron a insuficiencia respiratoria o síndrome de dificultad respiratoria aguda en el grupo remdesivir.Conclusiones de los autores:
“En este estudio de pacientes adultos ingresados en el hospital por COVID-19 grave, remdesivir no se asoció con beneficios clínicos estadísticamente significativos. Sin embargo, la reducción numérica en el tiempo hasta la mejoría clínica en aquellos pacientes tratados antes requiere confirmación en estudios de mayor muestra.”
*  La escala de seis puntos fue la siguiente: muerte = 6; ingreso hospitalario por oxigenación con membrana extracorpórea o ventilación mecánica = 5; ingreso hospitalario por ventilación no invasiva o oxigenoterapia de alto flujo = 4; ingreso hospitalario para oxigenoterapia (pero que no requiere ventilación de alto flujo o no invasiva) = 3; ingreso hospitalario pero que no requiere oxigenoterapia = 2; y dado de alta o haber alcanzado los criterios de alta (definidos como recuperación clínica, es decir, normalización de la pirexia, frecuencia respiratoria <24 respiraciones por minuto, saturación de oxígeno periférico> 94% en el aire ambiente y alivio de la tos, todo mantenido durante al menos 72 h ) = 1. La escala de seis puntos se modificó a partir de la escala de siete puntos utilizada en nuestro anterior COVID-19 lopinavir-ritonavir RCT11 combinando los dos estratos ambulatorios en uno.
 

Herramienta de la Colaboración Cochrane para evaluar el riesgo de sesgo
Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial
Wang et al. 2020  https://www.thelancet.com/action/showPdf?pii=S0140-6736%2820%2931022-9

DOMINIO

RIESGO

JUSTIFICACIÓN
Sesgo de selección Generación de la secuencia de aleatorización

Bajo

 Se describe con detalle  el proceso de aleatorización de los pacientes.
Ocultamiento de la secuencia de aleatorización

Bajo

 Se describe el método utilizado para ocultar la secuencia de asignación.
Sesgo de realización Cegamiento de los participantes y del
personal.

Bajo

 Se describe el doble ciego realizado en el ensayo que incluyó a participantes y médicos. Además, el ensayo fue supervisado por una organización de investigación contratada.
Sesgo de detección Cegamiento de los evaluadores del resultado.

Poco claro

 Se realiza el cegamiento doble por lo que no estuvieron cegados los evaluadores que participaron en el estudio. En el protocolo describe que el cegamiento estudio sería cuádruple: “Quadruple (Participant, Care Provider, Investigator, Outcomes Assessor)”, pero finalmente el estudio se describe como doble ciego,Se desconoce si fue debido a la aparición de situaciones clínicas o a cualquier otra causa.
Sesgo de desgaste Datos de resultado incompletos.

Bajo

 Se describen abandonos y exclusiones del análisis (pérdidas) y su relación con el número total de participantes. Se describe la realización del análisis por  intención de tratar.
Sesgo de notificación Notificación selectiva de los resultados.

Bajo

 Los resultados presentados en el estudio son los planteados en el protocolo no se detecta una notificación selectiva de los resultados por parte de los autores.
Otros posibles sesgos Otras posibles fuentes de sesgo que podrían afectar a la interpretación de los resultados

Poco claro

 Se identificaron posibles fuentes de riesgo de sesgos en el estudio como la ausencia de información sobre si las diferencias entre las características basales grupos fueron estadísticamente significativas (ausencia de valor de p), siendo este aspecto relevante al permitirse en ambos grupos el tratamiento con otros fármacos como lopinavir–ritonavir, interferón y corticoides. Los propios autores comentan que existieron desbalances en algunas características basales entre los dos grupos de comparación.
Los autores interrumpieron precozmente el tratamiento con remdesivir debido a eventos adversos graves aunque detectaron diferencias en los eventos adversos entre los dos grupos, por lo que no se puede valorar si esta interrupción fue causada por el tratamiento de estudio u otro concomitante.
Valoración de los sesgos realizada por dos investigadoras de AETSA